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  • Neurobiol Aging老年痴呆阿尔茨海默症PSEN1基因新突变


         阿茨海默症简称AD,又称老年痴呆症,是老年期痴呆中最主要的原因。目前在老年人群中AD已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤和中风的第四位死亡的原因,患者多因其引发的并发症而终。AD发病率随年龄增长而显著升高,美国研究数据表示AD在65-74岁人群中的发病率为1.6%而大于85岁人群中的发病率可达到42%以上。AD通常起病隐匿,渐进性大脑退行性病变,由发病至死亡平均病程约8-10年,甚至15-20年以上。其病因不明,目前尚无特殊治疗方法,目前主要通过一些药物延缓病情、并通过护理提高痴呆患者生活质量。该病对于患者、家属以及社会产生较大的精神、物质负担。世卫组织预计2015年老年痴呆患者将占全球人口的0.441%,到2030年这一数字将上升到0.556%。因此,AD相关研究一直是西方国家所瞩目,也必将为我国医疗从业人员及全社会所关注。
       AD发病原因多样既有先天性原因,也有后天原因。在AD病人中1-2%为早发型,即在40-50岁已表现出相关症状,且发展迅速,这些病人的通常有家族史,一般认为其遗传性背景为主要致病原因。多年来对于这类患病家族的研究仅发现个别在amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1)和 presenilin 2 (PSEN2)基因的常染色体显性突变可导致AD。最近,在Neurobiology of Aging杂志1上英国科学家通过外显子组测序发现了2个新的PSEN1基因上的致病突变(p.L166V 及 p.S230R)。
       此次研究中,对47个不相关的早发性阿尔茨海默症患者(EOAD)和179名老年对照者的样本利用NimbleGen富集外显子组序列进行Illumina测序。对APP,PSEN1及PSEN2基因上的突变分析后,共发现8个稀有的编码区突变,其中3个为已知突变( PSEN1基因p.C410Y、 p.113+1delG, APP 基因p.V717L ),4个新突变仅存在于AD组而未见于对照组(PSEN1基因p.L166V、p.S230R,APP基因p.K496Q 、p.620L),另有1个新突变(PSEN2 基因p.S130L,rs63750197)出现在1个AD样本和1个对照样本中。
       这次发现的PSEN1基因p.L166V突变所在的p.L166编码子是PSEN1基因中常见的突变位置,已报道4个该位置的突变(p.L166del, p.L166H, p.L166P, p.L166R),这个位置的氨基酸位于PS1蛋白的TM3 结构域中,在进化中十分保守,可能有重要的功能作用。另一个PSEN1 p.S230R 突变位于PS1蛋白的TM5 结构域中,这个氨基酸在同源的PS2蛋白保守(PSEN2基因 p.S236),同时最近在法国一个EOAD家族中发现了这个位置的另一个致病突变PSEN1 p.S230I。
       文章认为这2个PSEN1基因的新突变或为致病突变,且通过系统性的AD基因突变扫描可发现新的疾病相关稀有突变,为AD诊断提供重要参考,并用于与其他早发性痴呆症(FTD和CJD)的区分,及病人家属患病风险评估等等。
     




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