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    乳腺癌70基因紧随21基因的脚步登上预后评估的舞台

    21gene





     


     







    2014年发表在Lancet Oncol上的文章综述了中国乳腺癌的现状,目前,乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症,尤其是城市女性最常见的癌症,如果保持目前的发病趋势不变,到2021年,中国乳腺癌患者将高达250万,发病率从不到60例/10万女性(年龄在55岁到69岁)增加到超过100例/10万女性。在中国,诊断为乳腺癌的平均年龄为45-55岁,比西方女性更加年轻。来自上海和北京的数据显示了乳腺癌的两个发病高峰,第一个出现在45-55岁之间,另一个出现在70-74岁之间,并且诊断为乳腺癌的中位年龄有逐渐增大的趋势。2008年,中国16.6%的乳腺癌患者年龄大于等于65岁(美国为42.6%),到2030年这一数字将提高到27.0%。


    21基因















    注:数据比较了2008年中国和美国乳腺癌年龄分布,并估计了中国2020年和2030年乳腺癌年龄分布,数据来源于WHO中国国家概况。

       近年来随着人们对肿瘤早期诊断的愈加重视,尤其是在40以上的女性中推广乳腺钼靶筛查,大量I期、II期患者在肿块小于5cm,未出现腋下淋巴结转移或微转移的情况下被检出,这将极有利于患者的预后,经手术切除和放化疗、内分泌治疗后,5年生存率得到大幅提高。然而在临床中仍然存在着是否需要给患者进行化疗的困境:大约25%的乳腺癌患者,在手术之后,如果不辅助化疗肿瘤会复发转移;而有相当一部分患者,单纯的手术切除而不加化疗,或者仅进行内分泌治疗,5-10年内也不会出现肿瘤的转移复发。而有接近75%的患者都选择了化疗,这给他们带来了很多副作用和经济负担。
    目前临床上主要仍以患者的病理特征来评估预后,例如肿瘤越大,数目越多,则预后不佳,需要进行化疗治疗,对于出现腋下淋巴结转移的病人则更需要进行化疗;通常也认为年轻患者的复发转移率要高于年龄大的患者。这类预后评判方法相对比较粗放,而且准确性不高,有部分认为是低复发风险的患者在后期出现了复发转移。因此,为了避免资源的浪费和对部分低危患者的过度治疗,临床上迫切需要一套相对精准的分类和预后评估方法。

    21基因检测
    2004年,Paik等采用美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)B-14试验研究中入组患者的石蜡组织标本,提取RNA,采用RT-PCR技术检测患者肿瘤组织中21个基因的表达情况。如下左图,这21个基因包括16个肿瘤相关基因和5个参考基因。其中肿瘤相关基因包括:增殖相关基因(Ki-67、STK15、Survivin、CCNB1、MYBL2);侵袭相关基因(MMP11、CTSL2);HER2相关基因(GRB7、HER2);激素相关基因(ER、PR、BCL2、SCUBE2);其他基因(GSTM1、BAG1、CD68);5个参考基因为ACTB、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。

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    复发风险评分(Recurrence Score,RS)的计算方法和RS的分级结果由估算的复发风险评分来表现,如上右图:其中“有利”基因(雌激素受体ER组,GSTM1、BAG1)的高表达将导致一个较低的RS值,而“不利”基因(增值组、HER2组、侵袭组和CD68)的高表达将导致一个较高的RS值。根据21基因表达水平,计算出患者的RS评分(0-100分),得分越高,复发风险越高。NSABP B-20的试验结果表明,RS<18时为低度复发风险,18≤RS<31时为中度复发风险,当RS≥31时为高度复发风险。
    随后的两个回顾性亚组临床分析,分别发表于2006年的JCO和2010年的Lancet Oncology,进一步明确了21基因检测能够帮助我们明确哪些患者能够从化疗中获益,前者为关注淋巴结转移阴性/激素受体阳性的乳腺癌患者,后者则明确了21基因检测在淋巴结转移阳性/激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的预测作用。基于这些研究结果,美国国立综合癌症网络(NCCN)在2008年乳腺癌治疗指南中建议使用乳腺癌21基因检测。2011年St. Gallen会议对于乳腺癌分子亚型的定义中,绝大部分专家团成员对于Luminal B(HER2-)同意对于经其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者,应使用21基因检测来预测化疗的疗效。NCCN 2011版指南中指出对于ER+/HER-患者的化疗指征评定需要结合21基因检测来判断。2013年St. Gallen会议共识中,对于Luminal A型乳腺癌患者,如果21基因评估RS值较高则需要接受化疗。
    2015年发表在NEJM杂志的TAILORx研究是一项前瞻性临床试验,用于验证21基因检测在HER2-/HR+/LN-浸润性乳腺癌患者中的临床价值,即通过21基因表达检测筛选出可避免辅助化疗的低复发风险的乳腺癌患者。该试验入组18~75岁HER2-/HR+/LN-浸润性乳腺癌患者,原发肿瘤大小1.1~5.0cm任何病理学分级,或者0.6~1.0cm中到高级病理学分级(注:也即按照现行NCCN指南考虑需要术后辅助化疗的患者),若患者RS评分小于10,则不给予化疗。结果:在10253名符合条件的患者中,1626名(15.9%)的患者RS评分在10以内,5年随访发现,无浸润性疾病的概率为93.8%,无远端转移的概率为99.3%,5年总生存率为98%。结论:在HER2-/HR+/LN-、符合现行指南推荐术后辅助化疗的乳腺癌患者中,如果RS评分在10以内,单独内分泌治疗就可以达到非常低的复发率,可以考虑免去术后联合化疗。
    此外,对于肿瘤小于1cm的激素受体阳性乳腺癌患者是否需要辅助化疗一直困扰着临床医生和患者,以往根据临床和病理标准决定时,医生之间、医生与患者之间意见不一致,远期稳定的患者诊断疑虑增加。而21基因检测RS评分后,患者和医生是否会根据检测结果改变治疗方案的选择,在一项前瞻性多中心研究中,对89例患者进行了21基因检测前和检测后的心理测试,结果显示21基因检测减少了患者对于治疗选择上的矛盾,降低了焦虑指数,增加了他们对于治疗选择建议的信心。

    70基因检测
    2002年,荷兰癌症研究院的研究人员开发了一套乳腺癌多基因检测Panel,采用cDNA基因芯片技术,检测了78例淋巴结阴性、年龄小于55岁、肿瘤直径小于5cm的新鲜冰冻组织中的RNA表达情况。从25000个候选基因中,筛选出70个与细胞增殖、侵袭、转移、血管生成等相关的目标基因,组成了70基因检测系统。在5年和10年远端复发风险基础上,根据基因表达与临床结果相关性,将患者分为预后良好组和预后不良组。

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    同年该研究组在295名肿瘤患者的样本中做了独立的验证工作,确认了该检测系统能够很好的判断这类患者的预后。正是基于这几项研究成果,2007年,FDA批准70基因检测Panel可以在临床上用于对I、II期,未发生腋下淋巴结转移的患者进行预后评估。随后的验证工作扩大了70基因检测系统的适应症,确认了该Panel对于出现1-3个淋巴结转移的乳腺癌的预后评判也非常出色,这意味着虽然传统上认为这部分病人的预后比较差,但是也有38%的病人不会出现复发转移。
    为了进一步扩大该检测的应用范围,急需获得对于用药指导的证据,2004年开始的一项基于社区医院的小规模前瞻性临床试验(RASTER)结果显示,根据该检测系统对肿瘤的复发风险评估,可以很好的指导肿瘤患者的化疗。在前期验证工作的基础上,2007年开始推动MINDACT临床试验,这是第一个针对多基因检测系统的前瞻性、大规模、多中心的随机对照临床试验,以期获得70基因检测对化疗指导的高级别证据。
    2016年8月,MINDACT初期的结果发表在新英格兰医学杂志上,在6693位无腋下淋巴结转移或1-3个淋巴结转移的乳腺癌患者中,根据临床病理结果发现有1550位患者具有较高的复发转移风险但是根据70基因分析结果却显示这些患者的复发风险较低,这一数字占总人数的23.2%,这批患者被随机分为辅助化疗组和非辅助化疗组。结果显示没有接受辅助化疗的早期乳腺癌患者并且没有发生肿瘤远端转移复发的5年存活率高达94.7%,而同样条件下接受辅助化疗的早期乳腺癌患者的5年存活率也仅仅是95.9%。该结果足以证明通过70基因检测可以用于鉴别不需要化疗的高临床风险的早期乳腺癌患者。在所有3356例高临床风险患者中,采用70基因检测指导化疗,将减少46.2%(n=1550)的化疗使用率。

    乳腺癌21基因

























    21基因和70基因检测比较
    目前对于21基因检测的临床试验的证据更充分,所以在NCCN和ASCO等各种指南中,21基因检测仍是被优先推荐用于乳腺癌患者的预后评判和化疗指导。70基因检测的用途目前只限于预后评判,但是随着MINDACT临床试验得到了令人振奋的结果,可以预测后续相关指南也将重新评估70基因检测对化疗指导的推荐级别。

    参考文献

     

     




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