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    结直肠癌患者血液中克隆进化和EGFR阻断剂耐药性研究
     

    研究背景:结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发展是基因多样变化和克隆进化的反复过程。手术及活检样本是检测CRC基因型的常用手段。然而,该方法仍有很多限制; 一个组织样本仅代表一个时间快照,并且肿瘤空间异质性也会对取样结果产生影响。

    传统方法的难点:  重复组织样本难以获得且不能用于疾病进展和对治疗响应的动态监测。

    本文作者采取的研究方法:  利用循环肿瘤DNA(circulating DNA, ctDNA)检测应用表皮生长因子受体EGFR特异性抗体西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后患者肿瘤基因型和克隆演变。

    结果:
    1.       研究人员发现原发性及获得性EGFR阻断剂耐药患者中存在如下基因变异:KRAS, NRAS, MET, ERBB2, FLT3, EGFR和MAP2K1。
    2.       EGFR阻断剂治疗过程中产生的KRAS突变在随着药物撤离后逐渐减少,提示临床治疗会影响肿瘤的克隆扩增。
    3.       药物基因组学分析结直肠癌细胞发现,已经获得KRAS突变的西妥昔单抗耐药克隆,随着药物撤离,可再次恢复其药物敏感性。
    4.       研究发现应用多种不同的抗EGFR抗体治疗的患者,其ctDNA中KRAS的突变也呈现不断波动趋势。

    结论:这些结果说明结直肠癌患者基因变异可随着间歇性药物治疗而改变,也为临床上EGFR阻断剂反复用药提供了合理的分子解释。
     
    文章用到的技术:高通量测序   数字PCR   生物信息学  ctDNA提取
     

     
    部分结果展示
    结直肠癌患者血液中克隆进化和EGFR阻断剂耐药性研究
    Mutated KRAS mutant clones dynamically evolve in response to pulsatile EGFR-specific antibody therapy

    原文来自:

    Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients
    Nat Med. 2015 Jul; 21(7):795-801.




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