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  • 循环肿瘤DNA甲基化测序


           循环肿瘤DNA(ctDNA)是近来被认为具有广泛应用前景的肿瘤标志物,可用于肿瘤进展和预后状态的无创检测。肿瘤细胞在破裂和死亡时,会释放出ctDNA等内容物到血液中,对血液中ctNDA进行检测和测序,可以帮助医生得到更早和更全面的癌症信息,判断治疗是否有效,肿瘤有没有产生抗药性及预后是否良好。

            通常来说,对于极晚期癌症患者,ctDNA的主要来源是肿瘤组织,可以通过基因检测技术检测到肿瘤的体细胞突变位点,用于癌症的诊断,但是一些前期的肿瘤本身由于ctDNA在血液中的含量较低,难于检测突变频率较低的位点,需要极深的测序深度才能预测肿瘤发展。而ctDNA甲基化相较于ctDNA肿瘤体细胞突变,可以作为更早的肿瘤标志物被检测到,因此ctDNA甲基化在肿瘤诊断、疗效预测和预后评估等方面将具有更广泛的应用价值。

             肿瘤的形成最终源于基因的异常表达,而DNA甲基化异常在肿瘤生成中起着重要角色。研究结果表明在肿瘤的发生和发展中存在DNA甲基化水平和模式的混乱,包括基因组总体甲基化水平过低和某些基因启动子区域甲基化过高(见下表),且不同的肿瘤表型甲基化异常状况也不相同。


    肿瘤表型 异常高甲基化基因
    乳腺癌 抑癌基因 P16(INK4a),line1 repetitive sequence
    修复相关基因 BRCA1,hMLH1, HMSH2 Pericentromeric DNA
    激素反应相关基因 Estrogen receptor, RARβ2, Global hypomethylation, MAG, Progesteronereceptor, synuclein-γ
    细胞粘连相关基因 E-cadherin, TIMP23, uPA, etc.
    前列腺癌 细胞周期相关基因 CDKN2A,RASSF1 A Global hypomethylation
    肿瘤细胞转移/侵入相关基因 CDH1,CD44,APCCYP1B1(CytochromeP4501B1)
    激素反应相关基因 AR,ESR1,ESR2,RARRES1,RAREGR1
    抑癌基因 KAI21,CAV1,DAB2IP
    修复相关基因 GSTP1
    肺癌 DNA修复基因 MGMT,BRCA1,hMLH1,hMSH2 Global hypomethylation
    细胞周期相关基因 p15(INK4b),p16(INK4a),RBp53
    生长相关基因 Estrogenreceptor,SOCS23,ETBR
    抑癌基因 hSRBC,RAR2β,TSLC1,MYO18B,RASSF1A
    凋亡基因 Caspase8,TMS1,DAPK
     
             
            甲基化异常包括CGIs(CpG islands) 高甲基化伴随总体高甲基化水平是几乎所有癌症类型包括肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的特征。在世界范围内尤其是中国,HCC是最常见和高致死率的恶性肿瘤。尽管早期的HCC疗效较好,但是现有的HCC肿瘤标志物例如血清蛋白(AFP, alpha-fetoprotein)缺乏癌症筛查的灵敏性和特异性。在肝癌患者的血浆中存在较高比例的癌组织DNA,肝脏对血浆DNA的贡献率为24%,而对照组中为10.7%。随着高通量测序技术的发展,MCTA-Seq (methylated CpG tandems amplification and sequencing)技术可以检测ctDNA中大量的高甲基化CGIs,使得ctDNA甲基化有可能成为临床检测潜在的肝癌标志物。
    参考文献:
    1. Sun K, Jiang P, Chan KC, Wong J,Cheng YK, Liang RH, Chan WK, Ma ES, Chan SL, Cheng SH et al: Plasma DNA tissuemapping by genome-wide methylation sequencing for noninvasive prenatal, cancer,and transplantation assessments. Proceedingsof the National Academy of Sciences of the United States of America 2015, 112(40):E5503-5512.
    2. Wen L, Li J, Guo H, Liu X, Zheng S,Zhang D, Zhu W, Qu J, Guo L, Du D et al:Genome-scale detection ofhypermethylated CpG islands in circulating cell-free DNA of hepatocellularcarcinoma patients. Cell research 2015,25(12):1376.
     




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