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  • 什么是ctDNA?


     Circulating Tumor DNA

         ctDNA,也称为Cell-free tumor DNA或者circulating tumor DNA(ctDNA),ctDNA游离循环于肿瘤病人的血液中。分析ctDNA相对于病人正常基因组的位点突变信息可以微创手段提供肿瘤诊断、预后和肿瘤监测信息。
    循环肿瘤DNA测序
     
         ctDNA来源于肿瘤细胞,在很多肿瘤类型中都广泛存在,但是数量少而且能够检测到的突变位点所占的比例很低。ctDNA通常片段化为170bp左右,在手术摘除肿瘤或者化疗之后会快速清除。抽提ctDNA的过程主要要降低来自白细胞的正常DNA污染,通常的做法是全血离心以去除所有的细胞,然后分析余下的血浆。
     
            很多年以来,科学家一直在寻找非侵入式的癌症标志物—一种存在于血液中的生物分子用以预测疾病。寄希望于可以提供更有效的,病人更易于接受的方法来检测,监视和治疗癌症。
            随着测序技术的高速发展,大量肿瘤基因组测序研究鉴定了肿瘤发生和进展的基因突变。科学家们发现几乎所有的肿瘤都携带体细胞DNA突变。不同于遗传突变,从父母遗传至下一代,而且存在于身体的每一个细胞,体细胞突变形成于生命过程中任何时期的任何一个独立的细胞。由于体细胞突变只存在于肿瘤细胞DNA,它们是非常特异的可以被检测和追踪的生物标志物。
             尽管肿瘤本身是肿瘤DNA的主要来源,通过活检来获取DNA依然是侵入性的而且有风险,有时甚至是不可能的。幸运的是科学家发现正在死亡的肿瘤细胞会释放DNA小片段到血液中。这些小片段即被称为cell-free circulating tumor DNA(ctDNA)。2014年2月19日发表于Science Translational Medicine的研究,筛选了潜在的体细胞突变的ctDNA,用于检测和跟踪病人肿瘤的进展。
            研究发现,体内检测到ctDNA的病人的比例与肿瘤进展的时期相关。有47%被检测到ctDNA的病人处在肿瘤Ⅰ期,而55%,69%,82%的病人分别处在Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ期。而且发现血液中ctDNA的浓度随着肿瘤的进展而增加。科学家测量了206例结肠癌患者血液中ctDNA的浓度,结果发现具有低浓度ctDNA的患者具有显著的较长生存期。
             除了能作为诊断和预后的方法之外,ctDNA也作为检测肿瘤进展和测试肿瘤是否响应靶向药物治疗的评估方法。科学家检测了24例结肠癌患者血液中的ctDNA,这些患者响应针对特定基因的第一轮靶向治疗,但是在后续的治疗中肿瘤仍然有所发展。这些病人的ctDNA被用来筛选治疗前后的突变。研究结果显示新的体细胞突变会在治疗过程中出现以防止药物发生作用。
    研究者认为测试的ctDNA可以被应用于癌症患者的不同时期,ctDNA在大多数肿瘤的早期和进展期都可以被检测到,提示对大多数患者来说它可以作为一种有效的筛选手段。血液中ctDNA水平的检测方法也可用于快速评估癌症患者所处的时期和存活几率。
            总之,ctDNA是一个非常有效和有益的生物标志物。因为它存在于血液中,提供了一种非侵入性的,因此风险也较低的用于监测肿瘤进展的重复肿瘤活检的替代方法。已有的研究显示ctDNA在促进癌症的早期诊断和治疗方面有相当大的潜力,当然在应用于临床之前还需要进行更深入的研究。
     
    参考文献:
    1.     Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies. Sci. Transl. Med, 6(224): ra24. 2014
    2.    ctDNA—identifying cancer before it is clinically detectable. Nature Reviews Clinical Oncology, 21 April 2015;doi:10.1038/nrclinonc.2015.77
    3.    Circulating tumor DNA and CT monitoring in patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: a correlative biomarker study. Lancet Oncol,2015;16:541-49
    4.    Whole exome sequencing of circulating tumor cells provides a window into metastatic prostate cancer. Nat Biotechnol, 2014 May;32(5):479-484
    5.    An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat Med, 2014 May;20(5):548-554
    6.    Circulating tumor cells and DNA as liquid biopsies. Genome Medicine,2013,5:73
    7.    Detecting Circulating Tumor Cells: Current Challenges and New Trends. Theranostics, 2013, Vol.3, Issue 6




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